Nebezpečnost, vedlejší účinky

Soudobá medicína často využívá léčiva, jejichž působení je často spojeno s projevem vážných nežádoucích účinků. V tomto směru mají léčivé přípravky blízko k ostatním nebezpečným chemickým látkám, před jejichž působením máme povinnost chránit zdraví svoje i ostatních potenciálně zasažených lidí. 

Zvlášť opatrné zacházení vyžadují hlavně léčiva ze skupiny tzv. Nebezpečných léčiv (Hazardous drugs), mezi které dle americké agentury NIOSH (The National Institute for Occupational Safety and Health) lze řadit léčiva s následujícími vlastnostmi (resp. alespoň s jednou z nich):

• karcinogenita,
• embryotoxicita, teratogenita či jiná vývojová toxicita,
• reprodukční toxicita (ovlivnění fertility organizmu),
• vysoká orgánová toxicita (vyvolaná již při nízkých dávkách),
• genotoxicita. 

 

Na základě takto definovaného kritéria lze jako nebezpečná léčiva označit:

• cytostatika,
• antivirotika a antiretrovirotika,
• hormonální látky (androgeny, progestiny, estrogenní agonisté i antagonisté, gonadotropiny, antikoncepce),
• imunomodulátory a imunosupresiva,
• monoklonální protilátky. 

Nebezpečné vlastnosti cytostatik

Vzhledem k celosvětovému nárůstu incidence rakovinových onemocnění je v praxi největší problém spojen právě s užíváním cytostatik. Z možných akutních vedlejších účinků cytostatik pozorovaných při aplikaci těchto léčiv onkologickým pacientům lze uvést např. bolesti břicha, kašel, závratě, kožní vyrážky, vypadávání vlasů, zvracení nebo průjem. U zaměstnanců byla z akutních projevů působení CL pozorována například kožní vyrážka (McDiarmid and Egan 1988; Valanis, et al. 1993; Valanis, et al. 1993; Krstev, et al. 2003). Symptomy akutní expozice jsou spojeny s relativně vysokými dávkami CL, jejichž příjem lze u pracovníků očekávat jen výjimečně (např. při mimořádných událostech jako jsou havárie spojené s únikem CL).

 Hlavní nebezpečí nakládání s cytostatiky však plyne z chronického působení těchto látek přijímaných dlouhodobě v nízkých dávkách v důsledku stopové kontaminace pracovního prostředí. S přibývajícími léty výkonu takového povolání pak roste riziko projevu některého z dalších účinků těchto látek jako je genotoxicita, karcinogenita, vývojová nebo reprodukční toxicita.
 

Genotoxicita

Genotoxické působení protinádorových léčiv na zdravotnický personál začleněný do přípravy nebo aplikace těchto léčiv pacientům bylo referováno v mnoha publikacích [Falck et al. 1979; Norppa et al. 1980; Anderson et al 1982; Nguyen et al. 1982; Nikula et al. 1984; Rogers and Emmett 1987; Burgaz et al. 1988; Oestricher et al. 1990; McDiarmid et al. 1992; Sessink et al. 1994; Fuchs et al. 1995; Ündeğer et al. 1999]. Výsledkem tohoto působení je pak poškození buněčné DNA vedoucí ke ztrátě její funkce a buněčné smrti nebo ke vzniku mutací umožňujících patologické změny v chování buněk a vzniku nádorových onemocnění. Nejsledovanějšími markery genotoxického působení cytotoxických léčiv jsou v současnosti chromosomální aberace, výměna sesterských chromatid, přítomnost mikrojadérek.
 

Kancerogeneze

Kancerogenní působení protinádorových léčiv bylo spolehlivě doloženo pozorováním vzniku sekundárních malignit u pacientů s prodělanou chemoterapií určitými přípravky. Podle závažnosti a dostupnosti informací o karcinogenním působení na člověka dělí Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) chemické látky do 4 skupin: prokázané karcinogeny (1A), pravděpodobné karcinogeny (2A), potenciální karcinogeny (2B), zatím nezařazené (3) a nekarcinogenní (4).

Klasifikace protinádorových léčiv dle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny

1A – prokázaně karcinogenní

Azathioprin

Chlornaphazin (N,N-Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamin)

Busulphan, Myleran (1,4-Butanediol-dimethansulfonát)

Chlorambucil

MethylCCNU, Semustin (1-(2-chloroethyl)-3-(4-methylcyklohexyl)-1-nitrosourea)

Cyklofosfamid

Etoposid v kombinaci s cisplatinou a bleomycinem

Melphalan

MOPP a jiná kombinovaná chemoterapie obsahující alkylační látky

Thiotepa

Treosulfan

2A – pravděpodobně karcinogenní

Adriamycin, Doxorubicin

Azacitidin

Bischloroethyl nitrosourea (BCNU)

1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea (CCNU)

Chlorozotocin

Cisplatina

N-Ethyl-N-nitrosourea

Etoposid

N-Methyl-N-nitrosourea

Prakarbazin hydrochlorid

Teniposid

2B – potenciálně karcinogenní

Amsakrin

Aziridin

Bleomycin

Dakarbazin

Daunomycin

Merfalan

Mitomycin C

Mitoxantron

Streptozotocin

3 – zatím nezařazené

5-Fluorouracil

Ifosfamid

6-Merkaptopurin

Metotrexát

Prednison

Vinblastin

Vinkristin

Signifikantně zvýšené riziko rozvoje leukémie u sester pracujících na onkologických odděleních bylo doloženo na základě informací dánského onkologického registru z let 1943 – 1987 (Skov, et al. 1992). Stejný kolektiv (Skov, et al. 1990) nalezl zvýšené riziko výskytu leukémie také u exponovaných lékařů praktikujících na onkologických odděleních po dobu alespoň 6 měsíců.

Vývojová a reprodukční toxicita

Vzhledem k nespecifickému zaměření cytostatik obecně proti rychle proliferujícím buňkám patří mezi jejich nejvýznamnější negativní účinky také ovlivnění plodnosti potenciálních rodičů a narušení vývinu jejich potomstva. Teratogenní účinky byly prokázány u celé řady cytostatik v testech se zvířaty (Cardonick and Iacobucci 2004).

Negativní vliv profesní expozice na reprodukci exponovaných osob byl popsán v několika studiích shrnutých v přehledné rešerši – (Harrison 2001). Publikované následky profesní expozice měly pak podobu zvýšeného rizika prodělání potratu (Selevan, et al. 1985; Stucker, et al. 1990), výskyt kongenitálních malformací v závislosti na délce expozice (Hemminki, et al. 1985), nižší porodní hmotnost a kongenitální abnormality u novorozeňat (Peelen, et al. 1999) a neplodnost (Valanis, et al. 1999).

 

Literatura

Cardonick, E. and Iacobucci, A. (2004): Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncology 5(5): 283-291.
Harrison, B. R. (2001). Risks of handling cytotoxic drugs. The chemotherapy source book. Perry, M. C., Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins: 566-582.
Hemminki, K., Kyyronen, P. and Lindbohm, M. L. (1985): Spontaneous-Abortions and Malformations in the Offspring of Nurses Exposed to Anesthetic-Gases, Cytostatic Drugs, and Other Potential Hazards in Hospitals, Based on Registered Information of Outcome. Journal of Epidemiology and Community Health 39(2): 141-147.
Krstev, S., Perunicic, B. and Vidakovic, A. (2003): Work practice and some adverse health effects in nurses handling antineoplastic drugs. Medicina del Lavoro 94(5): 432–439.
McDiarmid, M. and Egan, T. (1988): Acute Occupational Exposure to Antineoplastic Agents. Journal of Occupational and Environmental Medicine 30(12): 984-987.
Peelen, S., Roeleveld, N., Heederik, D., Krombout, H. and de Kort, W. (1999). Toxic effects on reproduction in hospital personnel. Reproductie-toxische effecten bij ziekenhuispersonel, Netherland: Elsevier.
Selevan, S. G., Lindbohm, M. L., Hornung, R. W. and Hemminki, K. (1985): A Study of Occupational Exposure to Antineoplastic Drugs and Fetal Loss in Nurses. New England Journal of Medicine 313(19): 1173-1178.
Skov, T., Lynge, E., Maarup, B., Olsen, J., Rorth, M. and Winthereik, H. (1990): Risks for Physicians Handling Antineoplastic Drugs. Lancet 336(8728): 1446-1446.
Skov, T., Maarup, B., Olsen, J., Rorth, M., Winthereik, H. and Lynge, E. (1992): Leukemia and Reproductive Outcome among Nurses Handling Antineoplastic Drugs. British Journal of Industrial Medicine 49(12): 855-861.
Stucker, I., Caillard, J. F., Collin, R., Gout, M., Poyen, D. and Hemon, D. (1990): Risk of Spontaneous-Abortion among Nurses Handling Antineoplastic Drugs. Scandinavian Journal of Work Environment & Health 16(2): 102-107.
Valanis, B., Vollmer, W. M. and Steele, P. (1999): Occupational exposure to antineoplastic agents: Self-reported miscarriages and stillbirths among nurses and pharmacists. Journal of Occupational and Environmental Medicine 41(8): 632-638.
Valanis, B. G., Vollmer, W. M., Labuhn, K. T. and Glass, A. G. (1993): Acute Symptoms Associated with Antineoplastic Drug Handling among Nurses. Cancer Nursing 16(4): 288-295.
Valanis, B. G., Vollmer, W. M., Labuhn, K. T. and Glass, A. G. (1993): Association of Antineoplastic Drug Handling with Acute Adverse-Effects in Pharmacy Personnel. American Journal of Hospital Pharmacy 50(3): 455-462.